Editorial Feature

电子显微镜如何提高我们对神经系统疾病的理解

电子显微镜结合荧光验证了一种新技术的功效,该技术旨在对预定神经位置的蛋白质进行基因标记。该方法由研究人员创建 西北大学匹兹堡大学,将帮助科学家更深入地了解神经系统疾病,并可能基于这些知识开发新的治疗方法。

脑神经元和蛋白质

图片来源:Design_Cells/Shutterstock.com

蛋白质与神经系统疾病之间的联系

蛋白质是大脑中第二大最普遍的物质类型,仅次于水。因此,它们掌握着理解大脑功能和大脑疾病的许多方面的关键也就不足为奇了。

研究表明,多种神经系统疾病,包括帕金森病 (PD)、阿尔茨海默病 (AD)、多系统萎缩 (MSA) 和路易体痴呆 (DLB),都与蛋白质的异常生成和堆积有关。例如,已经在 PD、MSA 和 DLB 患者的大脑中发现了 α-突触核蛋白的积累。此外,淀粉样前体蛋白 (APP)、β-淀粉样蛋白 (Aβ) 和 tau 蛋白与 AD 的发生和进展有关。

研究蛋白质活性与这些疾病之间的关系以了解其根本原因和病理至关重要。这样做,可以探索未来的潜在治疗选择。通过这种方法,科学家们将能够深入了解大脑中的神经元如何运作。这些知识将有助于我们进一步了解神经系统疾病,并有望开发新的治疗方法。

标记活大脑中的蛋白质

在 2021 年 8 月发表在该杂志上的一项研究中 自然通讯,一个美国科学家小组描述了他们如何设计一种能够将酶引导到活老鼠大脑内特定位置的病毒。这种来自大豆的酶证明了它一旦到达预定位置就能够在其周围区域标记蛋白质。

电子显微镜与荧光技术一起使用来验证新方法。 APEX2 是一种工程过氧化物酶,它被病毒诱导标记位于纹状体内的神经元中的蛋白质。透射电子显微镜通过检查脑切片中的定位模式来区分核输出序列 (NES) 和膜 (LCK) 结构。结果揭示了小鼠活神经元内整个蛋白质组的快照。

虽然之前已经进行过类似的工作,但仅限于研究培养物中的细胞。在细胞培养物中发现的结果通常与在活细胞中显示的结果不同,因为两者在这些不同的环境中的功能不同。

克服了这一点,研究人员建立了一种有效标记蛋白质及其邻居的方法,揭示了目标位置内的蛋白质如何在活细胞中工作和相互作用。

在这里,科学家们使用病毒来传递酶的“信息”,充当信息的容器。科学家们还发送了一种荧光蛋白,以揭示哪些神经元在单独的信息中被标记了。发光的神经元代表那些表达酶的神经元。

多年来,基因靶向领域迅速发展,使生物学和神经科学学科以及其他科学领域发生了巨大变化。

然而,蛋白质靶向的发展已经滞后。尽管可以扩增基因和 RNA 序列以识别它们编码的氨基酸,但该方法不能应用于蛋白质。取而代之的是,必须将蛋白质拆分然后放回原处,这既费时又容易出错。

现在,通过匹兹堡大学和匹兹堡大学的研究人员建立的新方法,可以高精度和特异性地绘制一系列神经回路的蛋白质组。特定电路中的蛋白质甚至可以被量化,因此科学家们可以确定大脑不同区域中不同类型蛋白质的数量。

进一步了解神经系统疾病

通过验证新方法,研究人员可以将其应用于各种神经疾病小鼠模型,以更深入地了解此类疾病,包括 AD、PD、MSA 和 DLB。

参与开发新方法的科学家有兴趣扩展该方法。愿望的中心是确定与特定类型的大脑活动相关的神经元蛋白质的生化修饰,例如在神经活性药物的影响下。 

这种新方法可能有助于我们进一步了解神经系统疾病并建立新的治疗选择。鉴于目前可用于此类疾病的治疗选择有限,这项新技术可能有助于改善成千上万患有神经系统疾病的人的生活质量。

参考资料和进一步阅读

Dumrongprechachan, V., Salisbury, R., Soto, G., Kumar, M., MacDonald, M. 和 Kozorovitskiy, Y., (2021) 细胞类型和亚细胞区室特异性 APEX2 邻近标记揭示了活性依赖的核蛋白质组纹状体中的动力学。 自然通讯, 12(1).可在: //doi.org/10.1038/s41467-021-25144-y [2021 年 8 月访问]

Lam, S.、Martell, J.、Kamer, K.、Deerinck, T.、Ellisman, M.、Mootha, V. 和 Ting, A.,(2014 年)用于电子显微镜和邻近标记的 APEX2 的定向进化。 自然方法, 12(1), pp.51-54。可在: //doi.org/10.1038/nmeth.3179 [2021 年 8 月访问]

Penke, B.、Bogár, F.、Paragi, G.、Gera, J. 和 Fülöp, L.,(2019 年)阿尔茨海默病中的关键肽和蛋白质。 当前的蛋白质和肽科学, 20(6), pp.577-599。可在: //doi.org/10.2174/1389203720666190103123434 [2021 年 8 月访问]

Snyder, H. 和 Wolozin, B., (2004) 帕金森病中的病理蛋白:关注蛋白酶体。 分子神经科学杂志, 24(3), pp.425-442。可在: //doi.org/10.1385/jmn:24:3:425 [2021 年 8 月访问]

. (2021) 新技术识别活体大脑中的蛋白质:该工具可以帮助研究人员更好地了解大脑疾病和潜在的治疗方法。 [在线] 科学日报。可在: www.sciencedaily.com/releases/2021/08/210811091541.htm [2021 年 8 月访问]

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莎拉·摩尔

撰稿人

莎拉·摩尔

在学习了心理学和神经科学之后,莎拉很快就找到了研究和撰写研究论文的乐趣;转向通过写作将想法与人联系起来的热情。

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    Moore, Sarah. (2021, August 25). 电子显微镜如何提高我们对神经系统疾病的理解. AZoOptics. Retrieved on September 28, 2021 from //www.selec-iat.com/Article.aspx?ArticleID=1986.

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    摩尔,莎拉。 2021。 电子显微镜如何提高我们对神经系统疾病的理解. AZoOptics, viewed 28 September 2021, //www.selec-iat.com/Article.aspx?ArticleID=1986.

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